Als de concurrentie van gewone generieke geneesmiddelen al een rode oceaan is, dan kunnen langwerkende injecties met unieke klinische voordelen, hoge technische barrières en een hoge toegevoegde waarde ondernemingen in staat stellen om homogene concurrentie grotendeels te vermijden. Maar ook vanwege de moeilijkheid van onderzoek en ontwikkeling en industrialisatie, is het aantal spelers op nationaal en mondiaal niveau niet enorm toegenomen en gaat de weg van langwerkende injecties nog steeds door.
01 Veel gebruikt in de klinische praktijk
Als een complexe formulering, langwerkendinjecteerbare middelenzijn een klasse van langwerkende formuleringen met aanhoudende afgifte waarbij een voldoende hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam wordt geïnjecteerd en langzaam wordt vrijgegeven, zodat het geneesmiddel de behandeling kan blijven voortzetten. Vergeleken met traditionele doseringsvormen verminderen langwerkende injecties schommelingen in geneesmiddelconcentraties en bereiken ze een soepele afgifte van het geneesmiddel, terwijl ze de therapietrouw van de patiënt verbeteren door de doseringsfrequentie te verminderen, waardoor ze ideaal zijn voor het behandelen van chronische aandoeningen (zoals schizofrenie, alcohol- of opioïdenmisbruik) die frequente herhaalde dosering vereisen. Omdat langwerkende injecties tot het parenterale toedieningssysteem behoren, kunnen ze bovendien het first-pass-effect van het maag-darmkanaal vermijden, de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel verbeteren en andere bijwerkingen verminderen, zoals lever- en niertoxiciteit, wat brede klinische toepassingsvooruitzichten heeft.
Onder hen worden langwerkende injecties al vele jaren gebruikt op het gebied van psychiatrische ziekten, en het eerste langwerkende intramusculaire antipsychoticum Fluphenazine Enanthate werd in 1966 goedgekeurd. Langwerkende antipsychoticuminjecties van de eerste generatie zijn op olie gebaseerde preparaten waarin een adequate dosis van het medicijn wordt gecombineerd met een olieachtige vloeistof om een olieachtige oplossing of suspensie-injectie te maken, en het antipsychoticum wordt veresterd om een prodrug te vormen, die de oplosbaarheid in de injecteerbare olie aanzienlijk heeft verhoogd. Zodra het medicijn opgelost in een olieachtige drager in de spier wordt geïnjecteerd, vormt het een klein reservoir in situ waaruit het medicijn langzaam wordt vrijgegeven.
Tweede generatie antipsychoticum met lange werkingsduurinjectieswerken door de activiteit van de chemicaliën dopamine D2 en serotonine (5-HT2A-receptoren) te blokkeren dan typische antipsychotica, en zijn selectiever voor het limbisch systeem van de middenhersenen dan voor het striatumsysteem, waardoor er minder piramidaal syndroom ontstaat. Antineurologische geneesmiddelen van de tweede generatie omvatten benzodiazepinen (clozapine, quetiapine, olanzapine) en benzisooxazolen (zoals risperidon, ziprasidon), waaronder de langwerkende formuleringen risperidonmicrobolletjes, paliperidonpalmitaat, aripiprazol en olanzapine, die allemaal al vele jaren op de markt zijn en een tijdlang niet eens met generieke geneesmiddelen hebben geconcurreerd.
Naast tientallen jaren van uitgebreide klinische toepassing op het gebied van psychiatrische ziekten, hebben langwerkende injecties ook grote prestaties geleverd op het gebied van antitumor, HIV en andere ziekten, met name Cabenuva, dat de afgelopen jaren is goedgekeurd, wat het eerste door de FDA goedgekeurde complete injectieregime is voor met HIV geïnfecteerde volwassen patiënten, en het goedgekeurde regime wordt eenmaal per maand toegediend. Het medicijn bestaat uit rilpivirine en cabotegravir. Rilpivirine is een orale, niet-nucleoside reverse transcriptase-remmer. Cabotegravir is een integrase-remmer die werkt door de integratie van viraal DNA in het genoom van menselijke immuuncellen te remmen, en de goedkeuring van Cabenuva vertegenwoordigt ook het begin van het tijdperk van langwerkende HIV-behandeling, met drie maanden en zes maanden langwerkende HIV-injecties die momenteel in ontwikkeling zijn. Bovendien hebben langwerkende injecties een groot potentieel getoond bij de behandeling van chronische ziekten zoals de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer, maar het zal tijd kosten om dit te bevestigen.
02 Markt omvang van langwerkende injecties
Volgens gegevens zal de wereldwijde markt voor langwerkende injecteerbare middelen naar verwachting groeien van US$ 1,06 miljard in 2023 tot US$ 4,62 miljard in 2035, met een samengestelde jaarlijkse groei van 13,1%. Hoewel de marktvooruitzichten goed zijn en de concurrentie nog lang niet de Rode Zee bereikt, zijn de technische barrières van langwerkende injecties hoog en zijn er hoge eisen aan hulpstoffen, procestechnologie en commerciële productiecapaciteit in farmaceutisch onderzoek, en is het moeilijk om door de originele patenten heen te breken en te worden geïmiteerd.
Anders dan orale doseringsvormen, zijn langwerkende injecties moeilijk om de fysiologische omgeving in vitro te simuleren, en het is extreem uitdagend om de absorptiekenmerken van langwerkende injecties in vivo medicijnafgiftemachine te voorspellen op basis van in vitro medicijnafgiftecurven. Tegelijkertijd kunnen voor langwerkende injecties met complexe bereidingsstructuren, zoals polycystische liposomen, microbolletjes, enz., kleine veranderingen in het productieproces of de productieomgeving leiden tot veranderingen in de microstructuur van het preparaat en de microdistributie van het medicijn in het preparaat, wat resulteert in grote verschillen tussen batches; Bovendien is het bereidingsproces van dit soort preparaten moeilijk om lineair op te schalen, en de productielijn is voornamelijk gepersonaliseerde aanpassing. Bovendien worden de bestaande dragermaterialen met aanhoudende afgifte nog steeds gedomineerd door PLGA, en vanwege de afbraakkenmerken van PLGA, vertonen sommige preparaten een "S"-type medicijnafgiftecurve, dat wil zeggen dat deze is samengesteld uit een periode van plotselinge afgifte, een periode van vertraagde afgifte en een periode van medicijnafgifte, wat ook grote uitdagingen met zich meebrengt voor de voorspelling van medicijnafgifte- en absorptiekenmerken in vivo.
Als we de bereiding van microbolletjes als voorbeeld nemen, wordt er vaak gebruikgemaakt vanmicrosfeerbereidingsmethoden omvatten emulsievervluchtiging, fasescheiding, sproeidrogen, uitzouten, uitharden, enz., maar het vroege microbolproces heeft beperkingen zoals materiaalverlies, slechte controle van de microboldeeltjesgrootte, lage productie-efficiëntie, lage inkapselingssnelheid of lage reproduceerbaarheid. Momenteel omvat de relatief nieuwe microbolpreparatietechnologie samengestelde microbolletjes, superkritische vloeistofmethode, membraanemulsificatietechnologie, enz., die beter zijn in termen van bereidingssnelheid, inkapselingsefficiëntie, batch-tot-batch herhaalbaarheid, stabiliteit, enz., en de moeilijkheden oplossen bij de bereiding van microbolletjes zoals warmtegevoelige geneesmiddelen en vluchtige geneesmiddelen, maar het moet worden opgemerkt dat langwerkende injecties vaak aangepaste productieapparatuur vereisen, en de investering in de werkplaats relatief hoog is, de toepasbare technologieën voor verschillende geneesmiddelen verschillen, en het debugproces van verschillende parameters is gecompliceerd, dus het is moeilijk om de industrialisatie lineaire versterking van langwerkende injecties tot op zekere hoogte te realiseren. Dit is ook een van de redenen geworden waarom veel farmaceutische bedrijven terugdeinzen voor langwerkende injecties.
Uit het bovenstaande is het niet moeilijk om te zien dat de lange ontwikkelingstijdlijn, het complexe farmaceutische en klinische onderzoeksontwerp en de aangepaste productiebehoeften langwerkende injecteerbare middelen ook een investering met een hoge barrière, een hoog risico en een hoog rendement maken. Hoewel de lay-out van binnenlandse ondernemingen relatief laat is, zijn er een aantal uitstekende ondernemingen, vertegenwoordigd door Luye, Hengrui en CSPC, ontstaan die uitstekende resultaten hebben behaald bij de ontwikkeling van langwerkende injecties. Met name de door Luye ontwikkelde risperidon-microsfeerinjectie met langdurige afgifte werd vorig jaar goedgekeurd door de FDA en werd het eerste complexe preparaatproduct van een farmaceutisch bedrijf op het Chinese vasteland dat door de FDA werd goedgekeurd onder het 505b(2)-traject, en het veld van langwerkende injecties is nog steeds een blauwe oceaanmarkt, en het wordt verwacht dat meer farmaceutische bedrijven eraan kunnen deelnemen om de klinische waarde en marktwaarde ervan te realiseren.