Geneesmiddelenontwikkeling is risicovol en langdurig. Het wachten op potentiële nieuwe behandelingen is zwaar voor patiënten, met name voor patiënten met zeldzame of moeilijk te behandelen aandoeningen, en als de markt klein is, kunnen de kosten van het goedgekeurde medicijn hoog zijn. Het herbestemmen en herpositioneren van bestaande medicijnen (ook wel reprofiling genoemd) kan het proces versnellen en de vereiste financiële investering verlagen in vergelijking met nieuwe medicijnen, waardoor patiënten sneller en tegen betaalbare kosten toegang krijgen tot behandelingen.[1, 2]
Er zijn vier belangrijke groepen hergebruikte medicijnen: op de markt gebrachte medicijnen onder bestaande of verlopen patenten, medicijnen die zijn beëindigd in klinische of regelgevende stadia, stereo-isomeren of metabolieten van bestaande medicijnen, of kandidaten waarbij kleine wijzigingen zijn aangebracht in bestaande medicijnen. Het is belangrijk om te onthouden dat medicijnfalen in klinische proeven niet alleen wordt veroorzaakt door problemen met de werkzaamheid of veiligheid - het kan ook komen doordat een bedrijf van richting verandert, problemen met de formulering, of omdat er problemen zijn geweest met commerciële belangen of slechte strategische planning.[3]
De voordelen van het hergebruiken en herpositioneren van medicijnen
Hoewel de twee termen vaak door elkaar worden gebruikt, kan drug repurposing verwijzen naar het nemen van een goedgekeurd medicijn en het gebruiken ervan voor een andere indicatie. Drug repositioning kan verwijzen naar het opnieuw starten van de ontwikkeling van een medicijn dat is vastgelopen, om goedkeuring te krijgen voor een nieuwe indicatie.[1]
De belangrijkste voordelen van het hergebruiken of herpositioneren van medicijnen zijn de kosten en het tijdsaspect. Het tijdsbestek voor het ontwikkelen van een hergebruikt medicijn is doorgaans één tot drie jaar, vergeleken met gemiddeld 12 jaar voor een nieuw medicijn.[4]
Voor een bedrijf dat een medicijn ontwikkelt dat in ontwikkeling is vastgelopen, of een medicijn dat op de markt is gekomen voor een andere indicatie, bespaart het vermogen om de bestaande preklinische en/of klinische veiligheids-, toxiciteits- en farmacokinetische/farmacodynamische gegevens te 'recyclen' zowel geld als tijd. Het stelt hen ook in staat om het geld terug te verdienen dat is geïnvesteerd in wat anders een mislukt medicijn zou zijn. De bestaande kennis vermindert ook het risico op mislukking.
Medicijnen die zijn mislukt of in ontwikkeling mislukken, maar nog steeds enige patentbescherming hebben, kunnen door het oorspronkelijke bedrijf of een licentiehouder worden herpositioneerd voor een andere indicatie. Herbestemming kan bedrijven ook in staat stellen de levenscyclus van hun eigen op de markt gebrachte medicijnen waarvan het patent bijna afloopt, te verlengen, omdat ze bescherming kunnen krijgen voor de nieuwe indicatie. Herbestemming en herpositionering van medicijnen kan ook waardevol zijn voor bedrijven die medicijnen ontwikkelen voor zeldzame ziekten, door samenwerking en het delen van gegevens en bronnen te stimuleren.[3, 5]
De stappen voor het ontwikkelen en verkrijgen van goedkeuring voor een hergebruikt medicijn kunnen het volgende omvatten:
Identificeer de behoeften van de markt en creëer een doelproductprofiel
Voor een bedrijf dat een medicijn wil hergebruiken maar geen bestaande kandidaat in gedachten heeft, is de eerste stap om het marktlandschap te evalueren om te zien of er een patiëntbehoefte is aan een nieuw medicijn en of het bedrijf de investering in medicijnontwikkeling kan terugverdienen. Dit wordt ondersteund door het ontwikkelen van een target product profile (TPP). Het TPP beschrijft de gewenste kenmerken van een medicijn dat in ontwikkeling is voor een specifieke aandoening. Het biedt het bedrijf een leidraad tijdens de medicijnontwikkeling voor alle betrokken teams. [2, 6, 7]
Gebieden die in een TPP aan bod komen en die ook nuttig zijn om te bekijken wanneer een bedrijf een specifieke kandidaat in gedachten heeft, zijn onder meer:[2, 7, 8]
●Indicatie
○Initiële doelindicatie
○Mogelijke toekomstige indicaties
●Bevolking
○Initiële doelmarkt – economische prioriteiten of gebieden met de grootste onvervulde behoeften
○Haalbaarheid van de studie
○Vereiste voor een begeleidende diagnostiek om subpopulaties te identificeren
●Targeting/farmacokinetiek
●Veiligheid, verdraagzaamheid en werkzaamheid
○Eindpunten van de studie
○Voordelen vergeleken met huidige/toekomstige concurrenten of zorgstandaard
●Geneesmiddel-geneesmiddelinteracties
●Stabiliteit
○Vereisten voor opslag
○Kan afhankelijk zijn van de doelmarkten
●Toedieningsweg/formulering
○Huidige formulering/potentieel voor herformulering
○Welke toedieningsweg zal de voorkeur van patiënten hebben?
○Is er een afleverapparaat nodig en is dit al beschikbaar?
●Doseringsfrequentie
○Overweeg in vergelijking met de standaardzorg
●Kosten
○Doelkosten per dosis, gebaseerd op een analyse van het concurrentielandschap
●Tijd tot beschikbaarheid
○Tijd die nodig is voor klinische proeven en regelgevingsprocessen
○Tijd die nodig is voor beoordelingen van gezondheidstechnologieën (HTA's)
Identificeer een kandidaat
Een bedrijf kan een bepaald medicijn in gedachten hebben als kandidaat voor hergebruik, bijvoorbeeld door een nieuwe indicatie te baseren op een bevinding die in een eerder ontwikkelingsproces als bijwerking werd gezien.
Voor een bedrijf dat op zoek is naar een medicijn voor een specifiek doel of indicatie, kunnen de benaderingen gericht zijn op doel, structuur, handtekening, pad, netwerk, kennis of klinische data, met specifieke benaderingen zoals:[13-17]
● Mendeliaanse randomisatie om relaties vast te stellen tussen fenotypes en genetisch voorspelde medicijneffecten
● Grootschalige multi-omics-gegevens om de etiologie van ziekten beter te begrijpen en nieuwe medicijndoelen te identificeren
● Machine learning om subtypen van ziekten en medicijndoelen te identificeren, of om pathologie en moleculaire mechanismen te koppelen
●Generatieve AI of het integreren van menselijke genexpressie, verstoring van geneesmiddelen en klinische gegevens om kandidaten te identificeren
Herzie de patentpositie
Een bedrijf dat een medicijn wil hergebruiken of herpositioneren, moet op de hoogte zijn van de bestaande patentpositie, inclusief patenten voor de originele verbinding, en voor formuleringen, doseringsschema's of specifieke toepassingen. Als het medicijn nog steeds onder een patent valt, moeten ze contact opnemen met de patenthouder en kijken of ze geïnteresseerd zijn in samenwerking of het in licentie geven van het medicijn. Als het medicijn niet meer onder het patent valt, is er meer vrijheid om te opereren.[4]
Alle medicijnen, inclusief hergebruikte en hergepositioneerde medicijnen, hebben een bepaald niveau van patentbescherming nodig om het hergebruikende bedrijf in staat te stellen zijn kosten terug te verdienen voordat het met concurrentie te maken krijgt. Nieuwe patenttypen kunnen zijn: [4, 18]
●Therapeutische indicatie
●Formulering
●Doseringsschema
● Afleversysteem
● Combinatie van medicijnen
●Combinatie van medicijn en apparaat
Formuleer een R&D-plan en voer proeven uit
Om een hergebruikt medicijn succesvol te ontwikkelen, moeten bedrijven samenwerken met clinici en een multidisciplinair team van interne en externe experts om het ontwikkelingsproces te ondersteunen. Hergebruikte medicijnen moeten nog steeds voldoende preklinische gegevens hebben, klinische proeven ondergaan en voldoen aan strenge wettelijke normen voor hun nieuwe indicatie. Hoewel bestaande menselijke en niet-menselijke gegevens de veiligheid en toxiciteit zullen ondersteunen, zijn verdere klinische studies nodig om de werkzaamheid in de beoogde patiëntengroep te bevestigen voordat ze ter goedkeuring worden ingediend.[8]Het is ook belangrijk om samen te werken met patiënten en patiëntenbelangenorganisaties, om te begrijpen wat zij van een behandeling verwachten en om deelnemers voor klinische onderzoeken te werven.[4]
Goedkeuring en markttoegang
Nauwe samenwerking met de regelgevende instanties en instanties voor de beoordeling van gezondheidstechnologie (HTA) zal een efficiënt proces ondersteunen richting goedkeuring, markt en vergoeding. Regelgevende instanties kunnen adviseren welke klinische onderzoeken vereist zullen zijn en suggereren welke route naar goedkeuring, inclusief versnelde routes, het meest geschikt zal zijn voor een specifiek medicijn en indicatie.[4]
Samengevat
Het herbestemmen en herpositioneren van medicijnen biedt een kosteneffectieve en efficiënte route naar de markt, waardoor patiënten sneller toegang krijgen tot medicijnen. Bedrijven moeten er zeker van zijn dat ze de juiste gegevens verzamelen voor een soepel proces, en dit kan worden geholpen door samen te werken met patiënten, andere bedrijven, regelgevende instanties en instanties voor de beoordeling van gezondheidstechnologie.
Referenties
1. Bakker, A., Een ogenschijnlijk klein semantisch probleem is een groot obstakel bij de ontwikkeling van behandelingen voor zeldzame ziekten. STAT, 2023. Beschikbaar op: https://www.statnews.com/2023/06/27/drug-repurposing-repositioning-rare-diseases/.
2. Griffiths, A., et al., Target Product Profiles in Pharmaceutical Development KPMG. 2023. Beschikbaar op: https://assets.kpmg.com/content/dam/kpmg/uk/pdf/2023/01/target-product-profiles-in-pharmaceutical-development.pdf.
3. Elvidge, S., Getting The Drug Repositioning Genie Out Of The Bottle. Life Science Leader, 2010. Beschikbaar via: https://www.lifescienceleader.com/doc/getting-the-drug-repositioning-genie-out-of-the-bottle-0001.
4. Pisani, J., et al., Repurposing medicines: the opportunity and the challenge. 2021. Beschikbaar op: https://www.lifearc.org/wp-content/uploads/2024/03/RD-Drug-repurposing-report.pdf.
5. Taylor, M., M. Salova en A. Schroeder, Drug Repurposing: Potential to Expand Rare Disease Treatment. Avalere: Insights & Analysis, 19 februari 2024. Beschikbaar via: https://avalere.com/insights/drug-repurposing-potential-to-expand-rare-disease-treatment.
6. Medewerker. Target product profiles. Wereldgezondheidsorganisatie. 9 juli 2024. Beschikbaar via: https://www.who.int/observatories/global-observatory-on-health-research-and-development/analyses-and-syntheses/target-product-profile/who-target-product-profiles.
7. Medewerker. Hergebruik van een medicijn: belangrijke overwegingen. UCL Therapeutic Innovation Networks - UCL – University College London. 9 juli 2024. Beschikbaar via: https://www.ucl.ac.uk/ion/translation-enterprise/tailored-support-translational-researchers/re-purposing-drug/repurposing-drug.
8. Medewerker. Repurposing Medicines Toolkit - Richtlijnen voor het navigeren door het proces. LifeArc/Medical Research Council. 11 juli 2024. Beschikbaar via: https://www.repurposingmedicines.org.uk.
9. Rondetafelgesprek over het vertalen van genomisch gebaseerd onderzoek voor de gezondheid, Board on Health Sciences Policy en Institute of Medicine, in het hergebruik en de herpositionering van geneesmiddelen: samenvatting van de workshop. 2014: Washington (DC).
10. Ghofrani, HA, IH Osterloh en F. Grimminger, Sildenafil: van angina pectoris tot erectiestoornissen tot pulmonale hypertensie en verder. Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(8): p. 689-702.
11. Gohel, D., et al., Sildenafil als kandidaatmedicijn voor de ziekte van Alzheimer: observatie van patiëntgegevens uit de echte wereld en mechanistische observaties van door patiënten geïnduceerde pluripotente stamcelafgeleide neuronen. J Alzheimers Dis, 2024. 98(2): p. 643-657.
12. Dorset Medicines Advisory Group, SHARED CARE RICHTKAART VOOR SILDENAFIL VOOR DE BEHANDELING VAN SECUNDAIRE RAYNAUDS-FENOMEEN GEASSOCIEERD MET SYSTEMISCHE SCLEROSE NHA. 2017. Beschikbaar via: https://nhsdorset.nhs.uk/Downloads/aboutus/medicines-management/Shared%20Care%20Guidelines/Sildenafil%20Shared%20Care%20Documented%20July%2017.pdf.
13. Wang, L., et al., Het landschap van de methodologie in het hergebruik van geneesmiddelen met behulp van menselijke genomische gegevens: een systematische review. Brief Bioinform, 2024. 25(2).
14. Sperry, M. en DE Ingber, Drug Repurposing Strategies, Challenges and Successes. 4 maart 2024. Beschikbaar op: https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/articles/drug-repurposing-strategies-challenges-and-successes-384263#D3.
15. Rodriguez, S., et al., Machine learning identificeert kandidaten voor hergebruik van medicijnen bij de ziekte van Alzheimer. Nat Commun, 2021. 12(1): p. 1033.
16. Yan, C., et al., Het benutten van generatieve AI om prioriteit te geven aan kandidaten voor hergebruik van medicijnen voor de ziekte van Alzheimer met klinische validatie in de echte wereld. NPJ Digit Med, 2024. 7(1): p. 46.
17. Wu, P., et al., Integratie van genexpressie en klinische gegevens om kandidaten voor medicijnhergebruik voor hyperlipidemie en hypertensie te identificeren. Nat Commun, 2022. 13(1): p. 46.
18. Conour, J., Waarom patenten op behandelmethoden voor hergebruikte medicijnen de investering waard zijn. JD Supra: News & Insights, 5 oktober 2020. Beschikbaar via: https://www.jdsupra.com/legalnews/why-method-of-treatment-patents-for-92813/.