Bij medicijntoediening gaat het om het verbeteren van de werkzaamheid en veiligheid van therapeutische middelen door de juiste dosis van het juiste medicijn op de juiste plaats te krijgen, op het juiste tempo en op het juiste moment. Benaderingen voor medicijntoediening bestaan al honderden jaren; Egyptische artsen creëerden orale tabletten en zalven, en artsen begonnen intraveneuze toediening te gebruiken nadat het circulatiesysteem voor het eerst werd beschreven in 1657. Technologieën voor gecontroleerde afgifte dateren uit het midden van de jaren -1900. [1]
De voordelen van het gebruik van een medicijnafgiftesysteem zijn onder meer: [1, 2]
• levering over langere periodes
• groter gemak voor de patiënt
• toediening van anderszins moeilijk te formuleren geneesmiddelen, zoals grote biomoleculen, slecht in water oplosbare geneesmiddelen of geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster
• het toedienen van geneesmiddelen door fysiologische barrières heen, bijvoorbeeld de huid, de bloed-hersenbarrière en de bloed-netvliesbarrière
• gelokaliseerde toediening waardoor systemische toxiciteit wordt verminderd en lagere doseringen van geneesmiddelen mogelijk zijn.
De uitdagingen waarmee de ontwikkeling van medicijntoediening te maken krijgt, zijn onder meer: [1-3]
• het opnemen en controleren van complexe doseringsschema's of gepersonaliseerde dosering in een afgiftesysteem
• omgaan met variabele reacties op medicijnen die worden veroorzaakt door periodieke biologische schommelingen
• het leveren van multi-drug regimes
• het stabiel houden van geneesmiddelen terwijl ze in het toedieningssysteem zitten.
Systemen voor medicijnafgifte variëren van gels en pleisters, via microbolletjes en nanodeeltjes, tot complexe apparaten zoals externe of geïmplanteerde pompen en micro-elektromechanische systemen (MEMS).
Een inleiding tot micro-elektromechanische systemen
MEMS zijn kleine, geïntegreerde apparaten die elektrische en mechanische componenten combineren en die mogelijk zijn gemaakt door de vooruitgang in microfluïdica en elektronische miniaturisatie. Deze variëren van eenvoudige systemen zonder bewegende delen tot zeer complexe systemen. MEMS kunnen aseptisch worden vervaardigd met behulp van biocompatibele materialen en ze kunnen hermetisch worden afgesloten. MEMS-medicijnleveringApparaten bestaan over het algemeen uit drie componenten: medicijnkamer, medicijnafgiftemechanisme en verpakking, en kunnen sensoren, kanalen, pompen, kleppen, naalden, membranen en één of meerdere medicijnreservoirs bevatten. [1-5]
MEMS-apparaten kunnen implanteerbaar of draagbaar zijn en hebben toepassingen bij chronische en langdurige ziekten. Ze kunnen medicijnen op specifieke locaties afleveren en sommige kunnen meer dan één medicijn afleveren. Degenen met geïntegreerde sensoren kunnen de afleversnelheden afstemmen op de behoeften van de patiënt op basis van detectie van vitale functies of biomarkers. [1, 5, 6]
MEMS zijn klein en lichtgewicht en kunnen eenvoudig worden geïntegreerd met elektrische en elektronische circuits. MEMS-apparaten kunnen worden gevoed of niet. Aangedreven MEMS hebben een laag stroomverbruik en kunnen zelfvoorzienend zijn. MEMS-apparaten hebben echter een aantal nadelen. Ze kunnen kwetsbaar zijn en kunnen falen als gevolg van verontreiniging, vermoeidheid, wrijving of slijtage. [5]
Niet-aangedreven MEMS-medicijntoediening
Niet-aangedreven MEMS-apparaten kunnen kleiner zijn dan aangedreven apparaten, omdat ze geen stroomtoevoer nodig hebben. Hun afgiftesnelheid kan worden aangepast door het gebruik van verschillende materialen of medicijnformuleringen, en door de omgevingseigenschappen op de afgifteplaats. Ze kunnen echter een lage afgiftesnelheid hebben en reageren slechts langzaam op externe stimuli. De afgiftesnelheid kan over het algemeen niet worden gewijzigd of gestopt na toediening. Niet-aangedreven benaderingen omvatten passieve diffusie-apparaten, osmotische druk, hydrogels en micronaalden. [1]
Aangedreven MEMS-medicijntoediening
Aangedreven MEMS-apparaten zijn complexer en vaak groter dan niet-aangedreven apparaten, maar ze hebben hogere vrijgavesnelheden, snellere reacties en kunnen extern worden aangestuurd. De micropompen kunnen elektromagnetisch, piëzo-elektrisch, elektrostatisch, thermopneumatisch, bimetaal, elektrochemisch zijn of gebruikmaken van een thermische/vormgeheugenlegering, naast andere benaderingen. [1]
Aangedreven medicijnafgifteapparaten stellen artsen in staat om medicijnafgifte nauwkeurig af te stemmen door middel van realtime monitoring en fysieke sensoren. Een voorbeeld: een externe pancreas die een insulinepomp combineert met continue glucosebewaking kan extern worden geprogrammeerd en bewaakt via een smartphone of tablet. [1]
MEMS-toepassingen: medicijnafgifte aan de hersenen
Het ontwikkelen van effectieve behandelingen voor aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, waaronder neurodegeneratieve aandoeningen, beroertes en hersentumoren, is afhankelijk van het toedienen van medicijnen aan de hersenen. De hersenen worden echter zeer effectief beschermd door de bloed-hersenbarrière, de bloed-cerebrospinale vloeistofbarrière en de arachnoïde barrière, en het passeren hiervan is een uitdaging. MEMS-systemen die klein genoeg zijn om te worden geïmplanteerd, van buitenaf met grote precisie kunnen worden aangestuurd en een of meer medicijnen kunnen toedienen, bieden een potentiële oplossing. [7, 8]
Mogelijke benaderingen voor het toedienen van MEMS-medicijnen aan de hersenen zijn onder meer een draadloos aangestuurde elektrolytische sonde die een medicijn kan toedienen aan een gebied diep in de hersenen, intratumorale toediening van een chemotherapiemedicijn bij glioblastoom of intracraniële toediening van medicijnen aan hersentumoren met behulp van een zacht biologisch afbreekbaar elektronisch apparaat waarbij de toediening van het medicijn draadloos wordt geactiveerd en het MEMS vervolgens na een bepaalde tijd biologisch afbreekt. [9-11]
MEMS-toepassingen: toediening van medicijnen via de huid
Het toedienen van medicijnen via de huid is een niet-invasieve route en is handig voor patiënten en verzorgers. Het stratum corneum is de eerste verdedigingslinie van het lichaam, houdt water vast en beschermt het lichaam tegen pathogenen. Dit maakt transdermaleleveringuitdagend. Transdermale pleisters die chemische penetrerende materialen bevatten, kunnen in verband worden gebracht met huidallergieën, ontstekingen en irritaties, en deze beïnvloeden de therapietrouw. [12]
Arrays die bestaan uit honderden micronaaldjes kunnen het stratum corneum binnendringen en pijnloos transdermaal en intradermaal geneesmiddelen toedienen, waaronder kleine moleculen, eiwitten, peptiden, hormonen, genetisch materiaal en vaccins. Benaderingen omvatten: [1, 3, 13]
• Vaste micronaalden van silicium, metaal, glas, keramiek of polymeren kunnen worden gebruikt om de stratum corneum te doorboren om de transdermale absorptie via een pleister te verbeteren.
Medicijnomhulde, vaste micronaaldjes zorgen ervoor dat het medicijn in de huid oplost.
• Micronaaldjes op basis van koolhydraten of polymeren nemen het medicijn op en breken het af zodra ze zijn ingebracht, waardoor het medicijn in de huid kan doordringen.
• Holle micronaalden, gemaakt van silicium, metaal of glas, fungeren als een kanaal en leveren het medicijn vanuit een reservoir.
• Hydrogelmicronaaldjes prikken in de huid en zwellen op, waardoor het medicijn vrijkomt.
MEMS-toepassingen: toediening van medicijnen aan het oog
Net als de hersenen wordt het oog beschermd met biologische barrières en is toediening ervan een uitdaging. Een ex vivo-apparaat dat wordt bediend met behulp van een extern aangebracht magnetisch veld, zou potentieel medicijnen kunnen afleveren aan de sclera, choroidea en het netvlies. [14] Micronaalden hebben ook het potentieel om medicijnen af te leveren aan het oog. Bestudeerde benaderingen omvatten een pleister in de vorm van een contactlens met oplosbare naalden die het medicijn dragen, antibiotische cryoneedles voor bacteriële infecties en nanodeeltjes-geladen micronaalden om medicijnen toe te dienen aan de achterkant van het oog, gefaciliteerd door middel van iontoforese. [13]
Referenties
1. Cobo, A., R. Sheybani en E. Meng, MEMS: Geactiveerde medicijnafgiftesystemen. Adv Healthc Mater, 2015. 4(7): p. 969-82.
2. Mendoza, LAV, et al., Recente ontwikkelingen in micro-elektromechanische apparaten voor gecontroleerde medicijnafgiftetoepassingen. Front Bioeng Biotechnol, 2020. 8: p. 827.
3. Lee, HJ, et al., MEMS-apparaten voor medicijnafgifte. Adv Drug Deliv Rev, 2018. 128: p. 132-147.
4. Pandey, Y. en SP Singh, Recente ontwikkelingen in Bio-MEMS en toekomstige mogelijkheden: een overzicht. Journal of The Institution of Engineers (India): Serie B, 2023. 104: p. 1377-1388.
5. Chircov, C. en AM Grumezescu, Micro-elektromechanische systemen (MEMS) voor biomedische toepassingen. Micromachines (Basel), 2022. 13(2).
6. Mishra, A., Emerging Market Trends For Drug Delivery Devices. Drug Delivery Leader, 5 oktober 2023. Beschikbaar via: https://www.drugdeliveryleader.com/doc/emerging-market-trends-for-drug-delivery-devices-0001.
7. Tian, M., Z. Ma en GZ Yang, Micro/nanosystemen voor controleerbare medicijnafgifte aan de hersenen. Innovation (Camb), 2024. 5(1): p. 100548.
8. Villarruel Mendoza, LA, et al., Recente ontwikkelingen in micro-elektromechanische apparaten voor gecontroleerde medicijnafgiftetoepassingen. Front Bioeng Biotechnol, 2020. 8: p. 827.
9. Yoon, Y., et al., Neural probe-systeem voor gedragsneurofarmacologie door bidirectionele draadloze medicijnafgifte en elektrofysiologie bij sociaal interacterende muizen. Nat Commun, 2022. 13(1): p. 5521.
10. Saxena, V., DNAtrix tekent overeenkomst om Alcyone's MEMS-platform te gebruiken voor directe medicijnafgifte in glioblastoma. Fierce Pharma, 26 mei 2015. Beschikbaar via: https://www.fiercepharma.com/drug-delivery/dnatrix-signs-agreement-to-utilize-alcyone-s-mems-platform-for-direct-drug-delivery.
11. Cicha, I., et al., Biosensor-geïntegreerde medicijnafgiftesystemen als nieuwe materialen voor biomedische toepassingen. Biomolecules, 2022. 12(9).
12. Murphrey, MB, JH Miao en PM Zito, Histologie, Stratum Corneum, in StatPearls. 2024: Treasure Island (FL).
13. Umeyor, CE, et al., Biomimetic microneedles: exploring the recent advances on a microfabricated system for precision delivery of drugs, peptides, and proteins. Future Journal of Pharmaceutical Sciences, 2023. 9: p. 103.
14. Pirmoradi, FN, et al., Gecontroleerde toediening van anti-angiogeen geneesmiddel aan menselijk oogweefsel met behulp van een MEMS-apparaat. 2013 IEEE 26th Int Conf Micro Electro Mech Syst MEMS 2013 (2013), 2013. 2013.